Signal Transduction and Targeted Therapy｜中山大学公共卫生学院（深圳）舒跃龙团队揭示了宿主基因GANC对禽流感病毒H7N9复制的影响及分子机制

       H7N9禽流感病毒是一种人畜共患的病原体，于2013年首次被发现。此后，该病毒引发了五波疫情，并且在此过程中，H7N9病毒已经获得了多种突变，从而增强了其对哺乳动物的适应能力。然而，目前对于导致H7N9病毒跨物种传播的宿主遗传因素仍知之甚少。2025年4月23日, 中山大学公共卫生学院 (深圳) 舒跃龙教授团队、罗欢乐副教授团队和深圳大学医学院基础医学院陈永坤副教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表题为“Glucosidase alpha neutral C promotes influenza virus replication by inhibiting proteosome-dependent degradation of hemagglutinin”的研究论文。该研究揭示了葡萄糖苷酶α，中性C（GANC）基因在人类H7N9感染中发挥着重要作用，为人们提供了新的见解。

       课题组前期收集了217例H7N9感染者和116例健康对照样本，通过全基因组测序（WGS）结合gene-based关联分析，发现与健康对照相比，GANC基因的5种低频功能性和杂合变异与人类H7N9感染显著相关。GANC基因属于糖苷水解酶31家族，其在人体的大多数组织中均有表达，且在与人呼吸道相关的细胞中也有所观察。然而，此前尚不清楚GANC是否会影响H7N9病毒的复制。进一步的体内外实验表明，GANC能够促进多种流感病毒（包括H7N9、H9N2和H1N1）的复制。而与野生型GANC相比，GANC突变后，流感病毒的滴度和HA蛋白水平显著降低。以上结果表明，GANC基因突变与H7N9病毒感染之间存在显著相关性，且这些突变能够抑制GANC促进流感病毒复制的作用。

       大多数包膜病毒依赖内质网（ER）糖蛋白质量控制（QC）机制来正确折叠糖蛋白。抑制这一机制会导致病毒糖蛋白错误折叠，进而影响病毒粒子的形成。ER中的α-葡萄糖苷酶I和II是该QC机制的关键组成部分。其中，葡萄糖苷酶II催化肽结合寡糖中间和最内层葡萄糖残基的水解，从而启动糖蛋白与钙连接蛋白和钙网蛋白的循环折叠。若葡萄糖苷酶II无法从糖链释放葡萄糖，可能导致糖蛋白错误折叠，进而通过细胞内的降解机制被降解，而26S蛋白酶体主要负责错误折叠蛋白的降解。葡萄糖苷酶II的α亚基（GANAB）蛋白，对ER中糖蛋白的质量控制和成熟至关重要。系统发育分析表明，GANC基因在早期脊椎动物中是从GANAB的GIIα进化而来的。然而，GANC在流感病毒HA蛋白降解中的作用尚不清楚。

       本研究通过转录组测序（RNA-seq）分析了GANC对基因表达及相关通路的影响，并利用免疫沉淀串联质谱（IP-MS）筛选与GANC和H7N9 HA蛋白相互作用的宿主蛋白。结果发现，E3泛素蛋白连接酶CHIP（STUB1）可以通过泛素-蛋白酶体系统介导H7N9 HA蛋白的降解，从而减少H7N9病毒的复制。此外，蛋白酶体26S亚基中的非ATP酶1（PSMD1）和PSMD2能够直接识别H7N9 HA蛋白并介导其降解。而GANC则通过阻碍HA蛋白与PSMD1和PSMD2的结合，抑制HA蛋白的降解，进而促进流感病毒的复制。因此，抑制GANC表达的小分子化合物以及蛋白酶体抑制剂，可能为治疗H7N9等流感病毒提供有效的治疗策略。

GANC基因突变与H7N9感染有关

       中山大学公共卫生学院（深圳）的博士生廖鑫忠和博士后谢茜为本文的共同第一作者。中山大学公共卫生学院（深圳）的舒跃龙教授、罗欢乐副教授以及深圳大学医学院基础医学院的陈永坤副教授为本文的共同通讯作者。

       该研究得到了国家重点研发计划、深圳市科技计划项目、深圳市“医疗卫生三名工程”项目、中国医学科学院中央公益性科研院所基本科研业务费、广东省基础与应用基础研究基金、广东省科技计划项目、中山大学中央高校基本科研业务费以及深圳市医学科研基金的资金资助。

       成果论文连接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02227-6

撰稿：舒跃龙课题组

初审：何嘉敏

审核：杨崇广

审核发布：汪宗芳