Nat. Commun. | 陈耀庆/舒跃龙/葛纪弯/袁硕峰团队共同研发可广谱中和流感及禽流感的神经氨酸酶抗体药物

       每年，流感全球重症病例高达数百万，流感病毒年年“变脸”，疫苗和药物总是“慢一拍”？中山大学陈耀庆团队联合协和病原所舒跃龙团队等多家实验室发表最新成果，让我们看到了针对神经氨酸酶（NA）的“超级”广谱抗体，或将为“通用”流感疫苗设计铺平道路！

       每年，流感全球重症病例高达数百万，流感病毒年年“变脸”，疫苗和药物总是“慢一拍”？中山大学陈耀庆团队联合协和病原所舒跃龙团队等多家实验室发表最新成果，让我们看到了针对神经氨酸酶（NA）的“超级”广谱抗体，或将为“通用”流感疫苗设计铺平道路！

       流感病毒的抗原漂移及抗原转变为现有上市的流感疫苗以及药物带来了极大的挑战，流感病毒表面HA（血凝素）快速变异，多次“换装”导致现有疫苗防护力骤降。NA作为流感病毒第二大表面抗原，其保守区在进化中相对稳定，但迄今为止靶向NA的抗体研究尚不十分深入，研究团队利用单个B细胞高通量抗体筛选平台从流感感染志愿者体内分离出两株靶向NA的人源单克隆抗体CAV-F6与CAV-F34。实验结果证实，两株抗体均能广谱的结合流行几十年的不同甲型及乙型流感病毒的NA抗原，并对多种亚型NA抗原具有良好的酶活抑制作用。此外，两株抗体除了能识别季节性流感外，还能识别近几年流行的禽流感毒株，对2013年的H7N9以及2024年在美国流行的奶牛源H5N1高致病性禽流感病毒（clade 2.3.4.4b）同样具有显著抑制活性，且对流感临床耐药突变株保持有效抑制，这为应对新型流感病毒威胁提供了候选的抗体药物治疗方案。

       在体内攻毒模型中，这两株抗体的预防性或治疗性给药对季节性流感（H1N1与H3N2）实现100 %保护；对禽流感H7N9具有较好的预防及治疗保护效果。此外，对于奶牛源H5N1病毒，20 mg/kg CAV-F6预防组存活率可达100 %。

       研究团队通过冷冻电镜解析了抗体与四种NA抗原的复合物结构，揭示了抗体中和作用机制。结构表明：1）CAV-F6与CAV-F34的插入式阻断作用：抗体HCDR3如同“钥匙”插入NA催化口袋，直接阻断酶活性，同时与抗原R118、D151、E227、R292、R371等保守残基形成氢键网络；2）两株抗体使用相同的胚系基因（IGHV3-48/IGKV3-20），但与NA结合角度具有一定差异；3）关键残基影响：R54与口袋外围形成强相互作用，R54S突变后抗体解离速率提升13倍，抗体结合力显著下降。

       本研究获得了NA特异的超广谱单抗，并系统阐明其作用机制，研究为临床提供了候选的流感抗体药物，并为研发基于NA广谱表位的通用流感疫苗提供了理论依据。

       中山大学公共卫生学院（深圳）陈耀庆教授、中国医学科学院病原生物学研究所舒跃龙教授、葛纪弯助理教授以及香港大学袁硕峰副教授为论文的共同通讯作者。陈耀庆课题组博士生吕可歆、硕士生朱星晨、博士后刘舒宁，清华大学生命科学学院博士生李小曼、香港大学微生物系蔡建飘为并列第一作者，清华大学王新泉教授参与了本研究并提供了重要帮助。研究获得了国家科技部重点研发项目、国家自然科学基金委、深圳市杰出青年基金、深圳市高层次人才团队、深圳市医学研究专项资金等项目的支持。

       论文链接： https://www.nature.com/articles/s41467-025-62040-1

撰稿：陈耀庆课题组

初审：何嘉敏

审核：杨崇广

审核发布：汪宗芳