EST主封面文章｜中山大学公共卫生学院（深圳）陆少游教授、陈怡副教授团队联合流行病学与网络毒理学揭示新烟碱类杀虫剂致心律失常风险

       近日，中山大学公共卫生学院（深圳）陆少游教授、陈怡副教授团队在环境领域顶级期刊《Environmental Science & Technology》在线发表了题为“Integration of Epidemiology and Network Toxicology Revealed the Arrhythmogenic Potential of Neonicotinoid Insecticides”的主封面文章。

       心律失常是一种常见的心血管疾病，其发病受遗传、生活方式及环境因素共同影响。新烟碱类杀虫剂（NEOs）作为广泛使用的神经毒性农药，其环境残留及人体暴露问题日益突出。尽管毒理学研究提示此类化合物可能干扰心血管系统功能，但其致心律失常的流行病学证据尚不明确，潜在分子机制亦未阐明。

       本研究通过病例-对照设计，纳入136名心律失常患者与222名健康对照者，测定了尿液中6种NEOs母体化合物及其4种代谢物的浓度。结果显示，除噻虫啉（THD）和噻虫胺（CLO）外，其余化合物在病例组中的浓度均显著高于对照组。其中，呋虫胺（DIN）、烯式吡虫啉（Of-IMI）及去甲基-噻虫嗪（DM-THM）在两组间差异最为显著，提示其可能与心律失常的发生密切相关。分位数g-计算（QGC）和先进贝叶斯核机器回归（A-BKMR）模型进一步评估了NEOs联合暴露效应。结果表明，NEOs混合暴露与心律失常风险呈显著正相关。其中，DIN、Of-IMI及DM-THM的贡献最大，在QGC模型中的贡献权重分别为40.9%、28.7%和11.5%，在A-BKMR中的后验包含概率也均接近或达到1.000，提示上述三种化合物是NEOs混合暴露致心律失常风险的关键贡献因子。氧化应激损伤标志物8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）在病例组中的中位浓度（3.21 ng/mL）显著高于对照组（1.32 ng/mL）。中介分析结果显示，8-OHdG介导了NEOs混合物、IMI、DIN及Of-IMI暴露与心律失常风险的关联，中介比例分别为40.0%、28.7%、10.7%和27.2%，提示氧化应激是NEOs暴露致心律失常的重要中间生物学机制。

       网络毒理学分析共识别出118个NEOs相关心律失常的潜在靶点。蛋白质相互作用网络及富集分析显示，上述靶点显著富集于氧化应激、外源性刺激和激素反应等生物学过程，以及肿瘤坏死因子信号通路、化学致癌作用-活性氧物质通路、晚期糖基化终末产物及其受体信号通路、内分泌抵抗及松弛素信号通路等，表明氧化损伤、炎症反应及内分泌紊乱可能是NEOs相关心律失常的核心分子机制。经筛选识别出5个核心靶点，分别为AKT1、EGFR、GAPDH、CASP3及HSP90AA1。分子对接结果显示，DIN、Of-IMI及DM-THM与上述核心靶蛋白均可稳定结合，结合能范围为–7.343至–5.385 kcal/mol，提示上述化合物可能通过与关键靶蛋白相互作用，干扰正常心脏电生理功能，从而增加心律失常风险。

       综上所述，本研究首次从人群层面揭示NEOs暴露会显著增加心律失常及氧化应激风险，且8-OHdG在暴露-疾病关联中发挥中介作用。结合网络毒理学与分子对接进一步揭示氧化应激、炎症反应及内分泌干扰为核心通路，并筛选出AKT1、EGFR、GAPDH、CASP3及HSP90AA1五个核心靶点。本研究为NEOs的心血管毒理效应提供了新的流行病学证据与机制性见解，也为环境相关心律失常的风险评估与早期干预奠定了科学基础。未来应设计包含详细生活方式（如饮食习惯、体育活动）和社会经济信息的大规模前瞻性队列，以进一步确认NEOs暴露与心血管健康之间的因果关联。还需开展系统的体外和体内实验，对网络毒理学和分子对接分析所识别的关键靶点及信号通路进行验证。

       中山大学公共卫生学院（深圳）为文章第一署名单位，陆少游教授和陈怡副教授为通讯作者，硕士生葛伊明为第一作者。研究获国家自然科学基金面上项目及深圳市基础研究面上项目的资金资助。

       原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.est.5c16623

撰稿：陆少游课题组

初审：邓淇文

审核：孙力涛

审核发布：汪宗芳