EHP主封面文章｜中山大学生物安全学院陆少游教授团队整合流行病学与网络毒理学揭示新烟碱类杀虫剂暴露与老年人群认知障碍的关联

       近日，中山大学生物安全学院陆少游教授团队在环境领域顶级期刊《Environmental Health Perspectives》在线发表了题为“Unveiling the Link between Neonicotinoid Exposure and Cognitive Impairment in the Elderly: A Multiscale Framework Integrating Epidemiological Evidence with Network Toxicology and Molecular Docking”的文章，该文章已被选为主封面成果（Front Cover），即将正式发表。

       认知障碍是神经退行性疾病进展的早期核心表现，是衰老相关疾病防控的关键窗口期。随着全球人口预期寿命持续提升，老年认知障碍的疾病负担不断加重，识别可干预的环境风险因子对疾病早期防控具有重要公共卫生价值。新烟碱类杀虫剂（NEOs）是全球使用最广泛的一类农药，因其高效广谱的特性，在农业生产中大量应用，已造成水、土壤、空气等多介质的广泛污染，人体可通过饮食、饮水和吸入等多种途径持续暴露。尽管动物实验已提示NEOs具有潜在神经毒性，可干扰胆碱能神经传导、诱发氧化应激与神经元损伤，但其对老年人群认知功能影响的流行病学证据仍十分匮乏，潜在分子机制亦未得到系统阐明。

       本研究基于深圳市神经退行性疾病队列，纳入1150名60岁以上老年人（230名认知障碍病例与920名健康对照），定量检测了尿液中6种NEOs母体化合物与4种代谢产物的内暴露浓度。研究结果表明，深圳市老年人群中NEOs及其代谢物暴露十分普遍，除吡虫啉（IMI）外，其余目标物检出率均超过80%。针对复合暴露评估的难点，研究联合采用分位数g计算（QGC）、贝叶斯核机器回归（BKMR）和加权分位数和回归（WQS）三种互补的统计模型，共同验证 NEOs 混合暴露与认知障碍的关联。结果显示，NEOs混合暴露与认知障碍风险呈显著正相关（OR = 1.65，95% CI: 1.05-2.60，P = 0.03），其中三种模型筛选得到的关键风险因子高度一致，均指向IMI、呋虫胺（DIN）和噻虫啉（THD）是混合暴露致认知障碍的核心驱动因素。限制性立方样条分析进一步揭示了单污染物与认知障碍之间的剂量-反应关系，其中THD与认知障碍之间呈倒U型非线性关联，其余化合物总体上呈单调剂量-反应趋势。中介分析表明线粒体DNA拷贝数（mtDNA-CN）在NEOs与认知障碍的关联中无显著间接效应，提示NEOs诱导的认知损伤可能主要通过受体介导的神经信号干扰、炎症反应等通路发挥作用，而非直接的线粒体结构损伤。

       在网络毒理学分析中，通过构建“污染物靶点-疾病靶点”交互网络，共识别出187个NEOs诱导认知功能障碍的潜在靶点，并经蛋白质相互作用（PPI）网络及拓扑分析验证，最终筛选出8个核心调控靶点：HSP90AA1、TP53、JUN、EGFR、JAK2、STAT3、MET和PIK3R1。GO与KEGG功能富集分析显示，这些靶点显著富集于神经活性配体-受体相互作用、PI3K-Akt和cAMP信号通路、细胞凋亡、Toll样受体信号通路、AGE-RAGE信号通路等关键通路，提示NEOs可通过干扰神经信号传导、诱发氧化应激与神经炎症、调控细胞凋亡与突触功能等多途径，共同参与认知损伤的发生发展。分子对接验证结果显示，IMI、DIN、THD三种关键风险因子与上述核心靶蛋白均可自发稳定结合，结合能范围为-4.295至-7.623 kcal/mol，从分子层面支持了靶点预测的生物学合理性。

       综上所述，本研究从人群层面揭示NEOs混合暴露会显著增加老年人群认知障碍风险，其中IMI、DIN及THD为主要风险贡献因子。结合网络毒理学与分子对接进一步揭示神经活性配体-受体相互作用、激酶调控信号通路、炎症反应及凋亡调控为核心机制，并筛选出8个核心靶点。本研究为NEOs的神经毒性效应提供了新的流行病学证据与机制见解，为环境相关认知障碍的风险评估与干预提供了科学依据。

       中山大学生物安全学院为文章第一署名单位，陆少游教授和深圳市疾病预防控制中心刘建军研究员为共同通讯作者，博士生付金凤及硕士生马娇娇为共同第一作者。研究获国家自然科学基金面上项目及深圳市基础研究面上项目的资金资助。

       原文链接：https://doi.org/10.1021/EHP.6c00205

撰稿：陆少游课题组

初审：邓淇文

审核：孙力涛

审定发布：朱利斌