公共卫生学院（深圳）杨崇广教授团队从基因组角度揭示耐多药结核病中氟喹诺酮类药物耐药流行及传播情况
耐多药结核病（MDR-TB）是一种至少对两种主要一线抗结核药物（利福平和异烟肼）耐药的结核病。相比于药物敏感结核病，耐多药结核病治疗时间显著较长、治愈率仅为敏感结核病一半、经济负担重，且需要使用副作用较大的二线抗结核药物，是全球结核病疫情死灰复燃的重要驱动因素，已成为全球亟需解决的重大公共卫生问题。
氟喹诺酮类药物（FQ）是WHO主要推荐用于治疗耐多药结核病的三种A类药物之一。研究表明，FQ耐药的耐多药结核病与较高的治疗失败率相关。此外，FQ是否耐药是判断是否可以启用治愈率较高的短程化疗方案的前提条件；例如，FQ的敏感与否对于WHO最近推荐的耐多药结核病/利福平结核病患者6个月治疗方案（BPaL-M/BPaL）的最佳选择也至关重要。FQ耐药的耐多药结核病不当治疗也容易发展到治愈率更低、死亡率更高的广泛耐药结核病。
据《2023全球结核病报告》报道，我国耐多药结核病/利福平结核病负担位居全球第四，是全球控制耐药结核病的重点国家之一。过去几十年来，FQ在我国已被广泛用于治疗呼吸道、胃肠道和泌尿道细菌感染，以及疑似结核病患者的治疗或经验治疗，并逐渐成为耐药结核病患者治疗方案中的核心药物。FQ耐药可能会导致含FQ的耐多药结核病治疗方案无效。FQ的广泛或不当使用也会导致患者感染的菌株产生FQ耐药，并进一步在社区传播，从而严重威胁耐多药结核病的有效治疗和防控。因此，迫切需要相关的本地化数据来了解我国耐多药结核病中FQ耐药的流行和传播特征，以期指导临床治疗并实施更有效的干预措施。
为探究该科学问题，杨崇广教授团队利用流行病学数据和菌株全基因组测序数据，对上海市2009-2018年的耐多药结核病患者进行了一项基于人群的回顾性基因组流行病学研究。系统发育分析表明，耐多药结核病患者的菌株绝大数属于北京谱系（L2，91.7%, 779/850），对FQ基因型耐药率高达34.7% (295/850）(图1)。既往的研究认为，成对遗传距离≤12个单核苷酸多态性（SNP）的菌株，是传播导致的菌株。上海市耐多药结核病菌株的成簇（SNP≤12）率为39.4% (335/850)，共有115个基因簇（图2, A）。为了确认是“真正的”FQ耐药传播菌株，该研究进一步将FQ耐药传播菌株定义限制为在同一个耐多药结核病基因组簇中至少有两个菌株具有相同的FQ耐药突变类型的菌株；而在同一个基因簇中FQ耐药突变类型唯一或基因型不成簇的FQ菌株则被认为是非FQ耐药传播菌株。研究发现，FQ耐药的菌株中有近一半（47%，139/295）的菌株成簇，其中98例菌株在同一个传播簇中至少与另一个菌株具有相同的FQ耐药突变类型，被推断为是传播导致的FQ耐药，即70%（98/139）的FQ耐药患者是由FQ耐药菌株的传播所致 (图2, B)。相关危险因素分析结果显示，本地人口、复治、吡嗪酰胺耐药和乙胺丁醇耐药的耐多药结核病患者与FQ耐药显著相关。这些发现强调，上海地区耐多药结核病患者中FQ耐药的患病率较高，迫切需要对新诊断的耐多药结核病患者在治疗开始前进行FQ药敏试验，并对FQ耐药的传播保持警惕。
图1. 耐多药结核分枝杆菌菌株的系统发育、成簇和耐药性概况
图2. 属于传播导致的FQ耐药菌株在成簇耐多药结核病菌株中的比例 (A) 和FQ耐药患者的逐年累计成簇率和传播率 (B)。
2024年1月11日，该研究以“Transmission of Fluoroquinolones Resistance among Multidrug-Resistant Tuberculosis in Shanghai, China: A Retrospective population-based Genomic Epidemiology Study”为题，在国际医学期刊《Emerging Microbes & Infections》在线发表。中山大学（深圳）为文章第一单位，杨崇广团队2021级博士研究生黎敏娟和上海市疾控中心张阳奕为共同第一作者，中山大学公共卫生学院（深圳）杨崇广教授和上海市疾病预防控制中心沈鑫主任为共同通讯作者。
该研究得到国家重点研发计划(2023YFC2307305)，国家自然科学基金(81872679, 82373650)，上海市科委科技创新计划(21DZ2202400)，上海市卫生健康委员会(02340298)等项目的资助。
论文链接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2024.2302837
撰稿：杨崇广课题组
初审：何嘉敏
审核：杨崇广 钱 军
审核发布：汪宗芳
